IMUNOGLOBULIN

IMUNOGLOBULIN

  Definisi imunoglobulin

Imunoglobulin atau antibodi adalah sekelompok glikoprotein yang terdapat dalam serum atau cairan tubuh pada hampir semua mamalia. Imunoglobulin termasuk dalam famili glikoprotein yang mempunyai struktur dasar sama, terdiri dari 82-96% polipeptida dan 4-18% karbohidrat. Komponen polipeptida membawa sifat biologik molekul antibodi tersebut. Immunoglobulin merupakan sistem pertahanan tubuh lapis ketiga yang bersifat spesifik yang merupakan bagian dari antibodi hurmoral. Fungsinya adalah merespon antigen yang dihasilkan oleh mikroorganisme parasit yang masuk ke dalam tubuh mahluk hidup.

Sejarah

Pada tahun 1939, Tiselius dan Kabat menemukan secara elektroforesis bahwa antibodi terletak dalam spektrum globulin gama yang kemudian dinamakan imunoglobulin (Ig). Peneliti tersebut menunjukan bahwa fraksi fraksi protein serum, gamaglobulin , yang bergerak lebih lambat pada pengujian elektroforesis mengandung sebagian besar antibodi antibodi serum. Dengan cara imunoelektroforesis diketahui bahwa imunoglobulin terdiri atas 5 kelas yang diberi nama IgA, IgG, IgM, IgD dan IgE (WHO, 1964), dan kemudian diketahui bahwa masing-masing kelas tersebut mempunyai subkelas. Pada tahun 1959 Poster dan Edelman menemukan struktur imunoglobulin, dan tahun 1969 Edelman pertama kali melaporkan urutan asam amino molekul imunoglobulin yang lengkap. Putnam dan titani serta Hilscmann dan craig menuai penelitian pada rangkaian asam amino immunoglobulin dengan menggunakan protein benee jones yang dieksresikan melalui urin pada penderita multiple myeloma

 Reagin merupakan faktor yang dianggap berperan pada penyakit alergi, struktur ini ditemukan oleh Kimishige dan Teneko Ishizaka pada tahun 1967 dan merupakan kelas imunoglobulin E (IgE). Sekarang banyak penelitian yang dilakukan mengenai regulasi sintesis IgE, dengan harapan dapat menerapkannya dalam mengendalikan penyakit atopi.

Kelas imunoglobulin

Pada manusia dikenal 5 kelas immunoglobulin berbeda yang pada masing masingnya dengan struktur kimia (rantai H).dan dan peran biologi spesifik yang berbeda  yaitu.

1.      Ig G

Ig G merupakan imunoglobin yang paling berlimpah, waktu paro relatif lama yaitu 23 hari kecuali pada subkelas IgG3 yang hanya mempunyai masa paruh l minggu . kelas ini berfungsi untuk melawan berbagai agen infeksi melalui darah seperti yang disebarkan bakteri, parasit, virus dan beberapa jenis jamur. Ig G adalah Satu-satunya antibodi yang mampu melintasi plasenta untuk memberikan kekebalan pasif pada janin Reseptor untuk Ig G terdapat dalam monosit manusia, pada leukosit polimorfonuklear, pada sel sel retikuloendotelial dalam lien dan hepar juga beberapa limfosit.

Imunoglobulin G terdiri dari 4 subkelas, masing-masing mempunyai perbedaan yang tidak banyak, dengan perbandingan jumlahnya sebagai berikut: IgG1 40-70%, IgG2 4-20%, IgG3 4-8%, dan IgG4 2-6%.. Kemampuan mengikat komplemen setiap subkelas IgG juga tidak sama, seperti IgG3 > IgGl > IgG2 > IgG4. Sedangkan IgG4 tidak dapat mengikat komplemen dari jalur klasik (ikatan C1q) tetapi melalui jalur alternatif.

2.     Ig M

Ig M adalah molekul immmonuglobulin yang paling besar ukuranya, karena hampir seluruhya berasal dalam intravaskular. IgM koefisien sedimen 19 S dan berat molekul 850.000-l.000.000. Molekul ini mempunyai 12% dari beratnya adalah karbohidrat Imunonoglobin ini sangat penting dalam respon imun hari hari pertama respon imun primer. Bilamana antigen asing dikenalkan pada hospes untuk pertama kalinya, sintesis antibodi IgM mendahui Ig G. Tetapi kadar antibodi IgM mencapai puncaknya dalam beberapa hari, dan kemudian menurun lebih cepat dari kadar antibodi IgG.

3.     IgA

IgA terdiri dari 2 jenis, yakni IgA dalam serum dan IgA mukosa. IgA dalam serum terdapat sebanyak 20% dari total imunoglobulin, yang 80% terdiri dari molekul monomer dengan berat molekul 160.000, dan sisanya 20% berupa polimer Peran IgA paling penting adalah imunitas individual pada sistem sekretori eksternal. IgA dihasilkan dalam kadar tinggi oleh jaringan limfoid yang melapisi traktus gastroinsternal, respiratorius, dan genitourinarius, dan sekresi (misalanya saliva, air mata dan air susu ibu) selain itu Ig A.IgA dikombinasikan dengan protein yang disebut komponen sekretorisyang di duga mempermudah sekresi yang digunakna untuk mempermudah sekresi dan elengkapi molekul inidari enzim proteolitik yang terdapat pada daerah tersebut. IgA tidak melewati plasenta tetapi ia membantu imunitas neonatus karena onsenterasinya yang tinggi dalam kolustrum. Reseptor reseptor IgA terdapat pada limfosit, leukosit leukosit polimorfonuklear dan monosit. 

4.     IgD

Ditemukan pada tahun 1960 oleh Rowe dan Fahey. Konsentrasi IgD dalam serum sangat sedikit (0,03 mg/ml), sangat labil terhadap pemanasan dan sensitif terhadap proteolisis. Berat molekulnya adalah 180.000. Rantai δ mempunyai berat molekul 60.000 – 70.000 dan 12% terdiri dari karbohidrat.. Aktivitas antibodi yang dikaitkan dengan IgD adalah kejadian hipersensitivitas terhadap penisilin pada manusia. igD ini terdapat pada permukaan limfosit, terutama neonatus dengan frekuensi jauh melebihi kadar kadar relatif pada serum. Peran IgD ditetapkan sebagai reseptor permukaan spesifik pada permulaan respon imun,

5.     IgE

IgE adalah antibodi yang ada dalam serum rendah sekali. igEmempunyai kemampuan untuk terikat pada kulit manusia(antibodi hemositotropik) dan memulai reaksi alergi. igE dihasilkan terutama pada lapisan tractus respiratorius dan gastrointestinal dan merupakan bagian dari antibodi sistem sekrotoris eksternal .

Sub kelas imunoglobulin

Subkelas dari imunologlobulin merupakan perbedaan relatif kecil dari kelas imunoglobin kelas tertentu. Dengan melihat adanya perbedaan ini maka kelas IgG dibedakan menjadi 4 subkelas yaitu IgG1, IgG2, IgG3, dan IgG4. Sedangkan IgA dibagi menjadi dua subkelas yaitu IgA1 dan IgA2 serta IgD juga terbagi menjadi 2 subkelas yaitu IgD1 dan IgD2. Adanya perbedaan subkelas pada masing masing kelas mencerminkan adanya  perbedaan substansi pada rangkaian asam amino.misalnya pada IgG4 tidak mengikat komplemen sedangkan ketiga subkelas lainya bisa. Perbedaan kimia antara subkelas ini terletak pada tempat dan jumlah jembatan disulfida diantara rantai

Struktur dan rantai immunoglobulin

Setiap molekul immmunoglobulin mempunyai  dua rantai berat H (berat molekul 55000) identik dan dua rantai ringan L (berat molekul 22000) yang identik juga. Kedua rantai ini diikat oleh suatu ikatan disulfida sedemikian rupa sehingga membentuk struktur yang simetris. Menariknya dari susunan imunoglobulin ini adalah penyusunan daerah simetris rangkaian asam amino yang dikenal sebagai daerah domain, yaitu bagian dari rantai H atau rantai L, yang terdiri dari hampir 110 asam amino yang diapit oleh ikatan disulfid interchain, sedangkan ikatan antara 2 rantai dihubungkan oleh ikatan disulfid interchain. Rantai berat bertanggung jawab untuk adanya perbedaan biologik antara aneka macam kelas. Rantai ringan terdiri atas dua jenis yaitu kappa(x) dan lamda. Tiap tiap rantai ringan dapat ditemukan dalam ikatan rantai berat tiap tiap kelas immunoglobin. Lima rantai berat ditandai dengan huruf yunani sesuai dengan nama kelas yaitu α, γ ,μ ,Δ dan ε. Jenis rantai berat bisa mendefinisikan kelas antibodi yaitu rantai ini ditemukan di IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.  Rantai berat berbeda berbeda dalam ukuran dan komposisinya seperti  α dan γ mengandung sekitar 450 asam amino, sedangkan μ dan ε memiliki sekitar 550 asam amino.

Keterangan

1. Wilayah Fab
2. Wilayah Fc
3. rantai berat  (biru) dengan satu domain variabel (V _H ) diikuti dengan domain konstan (C _H 1), daerah engsel, dan dua atau lebih domain konstan (C _H 2 dan C _H 3 ).
4. rantai ringan (hijau) dengan satu variabel (V _L ) dan satu domain konstan (C _L ) 5. Situs pengikatan antigen (paratope)
6. Daerah Engsel.

Rantai pendek L mempunyai 2 domain; yaitu V _L (variabel) dan C _L(konstan). Rantai berat memiliki dua domain yaitu domain konstan dan domain variabel. Rantai berat γ, α dan δ memiliki domain konstan terdiri dari tiga tandem (dalam line) Ig  , dan ditambah dengan wilayah engsel . Sedangkan rantai berat μ dan ε memiliki domain konstan yang terdiri dari empat domain imunoglobulin . 

Selain bagian tersebut terdapat juga wilayah CDRs, Fv, Fab dan Fc. Bagian yang dapat mengikat antigen disebut  wilayah Fab (fragmen, antigen-binding)  . Bagian ini terdiri dari satu konstan dan satu domain variabel dari masing-masing rantai berat dan ringan.  Domain variabel juga disebut sebagai wilayah F _V  dan merupakan wilayah yang paling penting untuk mengikat antigen. Daerah ini dilengkapi dengan loop ini disebut CDR(complementarity determining regions).  Dalam imunologi , CDRs juga disebut idiotypes. Bagian dari imunoglobinyang  memainkan peran dalam modulasi aktivitas sel kekebalan tubuh disebut wilayah Fc (Fragmen, crystallizable)  , dan bagian ini  terdiri dari dua rantai berat yang berkontribusi pada dua atau tiga domain konstan tergantung pada kelas antibodi. 

Cara kerja antibodi

Antibodi berkontribusi terhadap kekebalan dalam tiga cara: yang pertama dengan mencegah patogen memasuki atau merusak sel-sel dengan melakukan pengikatan; kedua dengan  merangsang penghapusan patogen oleh makrofag dan sel-sel lainnya dengan melapisi patogen; dan yang ketiga memicu kerusakan patogen dengan merangsang respon imun lain seperti jalur komplemen

Secara umum prosesnya adalah sebagai berikut:

1.     Aktivasi komplemen 

Antibodi yang telah  mengikat ke permukaan antigen (seperti bakteri) akan menarik komponen pertama dari  komplemen  dan memulai aktivasi dari sistem komplemen.  Hal ini menyebabkan terjadinya pembunuhan bakteri dalam dua cara. Pertama, pengikatan antibodi dan penandaan  mikroba untuk dimakan oleh fagosit dalam proses yang disebut opsonisasi . Kedua, beberapa komponen dari sistem komplemen membentuk kompleks serangan membran untuk membantu antibodi membunuh bakteri secara langsung. 

2.     Aktivasi sel efektor 

Untuk memerangi patogen yang meniru bentuk luar sel, antibodi menyisiatinya dengan mengikat patogen dan  menghubungkan mereka bersama-sama, sehingga terbentuk  penggumpalan . Hal ini disebabkan karena  antibodi memiliki setidaknya dua paratopes sehingga  dapat mengikat lebih dari satu antigen dengan mengikat epitop identik yang dilakukan pada permukaan antigen tersebut. Dengan adanya  lapisan patogen tersebut , antibodi dapat merangsang fungsi efektor terhadap patogen. . 

Sel-sel yang mengenali patogen dilapisi dengan reseptor Fc yang berinteraksi dengan wilayah Fc dari IgA, IgG, dan antibodi IgE. Keterlibatan antibodi tertentu dengan reseptor Fc pada sel tertentu memicu fungsi efektor sel tersebut seperti fagositosis oleh fagosit ,  neutrofil akanberdegranulasi , sel-sel natural killer  akan merilis  molekul sitokin dan sitotoksik  yang pada akhirnya akan mengakibatkan penghancuran mikroba yang menyerang. 

3.     Antibodi alami

Antibodi alami didefinisikan sebagai antibodi yang diproduksi tanpa infeksi sebelumnya, vaksinasi, paparan lain antigen asing . Antibodi ini dapat mengaktifkan komplemen jalur klasik sehingga dapat menyebabkan lisis partikel virus jauh sebelum respon imun adaptif diaktifkan. Banyak antibodi alami ditujukan kepada disakarida galaktosa α (1,3)-galaktosa (α-Gal), yang biasanya ditemukan sebagai gula terminal pada glikosilasi protein di permukaan sel. gula ini  dihasilkan dalam rangka menanggapi produksi gula oleh bakteri yang terkandung dalam usus manusia.  Pada khasus Penolakan tranplantasi organ diakibatkan karena  adanya antibodi alami beredar dalam serum penerima lalu mengikat α-Gal antigen yang diekspresikan pada jaringan donor

Hal hal lain yang terkait antibodi

1.     Fragmentasi immunoglobulin

Dengan menggunakan enzim proteolitik , molekul immunoglobulin dapat dipecah  menjadi fragmen fragmen tertentu. Papain dibuktikan oleh  Porter dapat memecahkan rantai disulfida menjadi 3 fragmen. Satu fragmen bisa di kristalisasi dan mengandung molekul determinan antigenik spesifik IgG yang terbanyak disebut dengan fragmen Fc. Fragmen Fc tidak dapat mengikat antigen, hanya mengandung bagian rantai berat H saja dan mempunyai susunan asam amino yang tetap.  Sedangkan 2 fragmen lainya mempertahankan kemampuan untuk bergabung dengan antigen dan  menentukan spesifisitas imunoglobulin yang disebut Fab

Enzim pepsin yang bekerja pada IgG dengan  memecah unit dasar rantai berat mulai dari  gugusan karboksil terminal sampai pada bagian sebelum ikatan disulfida (interchain). Bedanya dengan pemecahan papain adalah pada pemecahan dengan pepsin fragmen fragmen antibodi memiliki dua sisi pengikat antigen sehingga masih dapat mengendapkan antigen. Fragmen ini disebut dengan F(ab2).

Immunoglobulin lainya yang bisa di fragmentasi dengan enzim proteolitik adalah IgA. IgA jika di digesti oleh papain sering menghancurkan bagian Fc molekul.

2.     Faktor faktor genetik yang terkait immunoglobulin

Kemampuan tubuh untuk menghambat reaksi tertentu, menurut hukum mendel adalah sesuatu yang dapat diwariskan. Pada serum normal molekul penghambat tersebut adalah imunoglobulin. Marker genetik yang dibawa oleh immunoglobulin adalah Gm dan Inv. Faktor genetik yang berikatan dengan rantai pendek disebut inv (analog dengan Gm). Ada lebih dari faktor Gm dan 3 faktor ivn yang dikenal. Kedua faktor itu merupakan faktor non aletik yang artinya diwariskan tampa terikat satu sama lain.

Faktor genetik lainya yang telah ditemukan disebut dengan Am. Am adalah marker genetik yang terjadi karena perbedaan saat transfusi IgA. Setiap orang mempunyai am yang berbeda beda. Pada kedua faktor pertama yaitu Gm dan Imv sering berupa reumatoid sedangkan yang ketiga yaitu Am sering berupa transfusi.

SUMBER :           

Al-Lazikani B, Lesk AM, Chothia C (1997). "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins". J Mol Biol 273 (4): 927–948.

Bellanti ,JA.1993. Immunologi 3. Yogjakarta:UGM press

Charles Janeway (2001). Immunobiology. (5th ed.). Garland Publishing. 

Milland J, Sandrin MS (December 2006). "ABO blood group and related antigens, natural antibodies and transplantation". Tissue Antigens 68 (6): 459–466.

North B, Lehmann A, Dunbrack RL (2010). "A new clustering of antibody CDR loop conformations". J Mol Biol 406 (2): 228–256. 

Pier GB, Lyczak JB, Wetzler LM (2004). Immunology, Infection, and Immunity. ASM Press

Putnam FW, Liu YS, Low TL (1979). "Primary structure of a human IgA1 immunoglobulin. IV. Streptococcal IgA1 protease, digestion, Fab and Fc fragments, and the complete amino acid sequence of the alpha 1 heavy chain". J Biol Chem 254 (8): 2865–74. 

Racaniello, Vincent (6 October 2009). "Natural antibody protects against viral infection". Virology Blog. (diakses tanggal 3 juni 2014)

Ravetch J, Bolland S (2001). "IgG Fc receptors". Annu Rev Immunol 19 (1): 275–290. 

Rhoades RA, Pflanzer RG (2002). Human Physiology (4th ed.). Thomson Learning. ISBN 0-534-42174-1.

Rus H, Cudrici C, Niculescu F (2005). "The role of the complement system in innate immunity". Immunol Res 33 (2): 103–112.