SITOKIN

BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar Belakang

Sistim imun ialah semua mekanisme yang digunakan tubuh untuk mempertahankan keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan di lingkungan. Fungsi sistem imun antara lain adalah, melindungi tubuh dari invasi penyebab penyakit,menghancurkan & menghilangkan mikroorganisme atau substansi asing (bakteri, parasit, jamur, dan virus, serta tumor) yang masuk ke dalamtubuh, menghilangkan jaringan atau sel yg mati atau rusak (debris sel)untuk perbaikan jaringan, mengenali dan menghilangkan sel yang abnormal.

Sistem imun membutuhkan waktu untuk mengenal antigen terlebih  dahulu sebelum dapat memberikan responnya. Sel-selnya terdiri dari sel-sel limfosit T dan B. Sel makrofag sebagai sel APC (Antigen Presenting Cell) mempunyai  molekul MHC klas II. Melalui MHC klas II, sel B akan menerima antigen, kemudian  antigen ini disajikan ke permukaan sel untuk mengaktivasi sel T helper.sel sel ini akan mensekresikan sitokin.   Produksi sitokin yang tepat merupakan dasar untuk perkembangan perlindungan

Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel lain. Sitokin diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel-sel kekebalan tubuh seperti makrofag , limfosit B , limfosit T dan sel mast , serta sel-sel endotel , fibroblas , dan berbagai sel stroma. Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis.  Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain  Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun.

1.2 Identifikasi masalah

1.     Apa yang dimaksud sitokin

2.     Bagaimana klasifikasi sitokin

3.     Apa saja bentuk dari interleukin, MIP,, IFN, TGF

 1.4 Maksud Dan Tujuan

Maksud dari penyusunan majalah ini adalah untuk mengetahui peranan sitokin dalam sitem imun. Sedangkan tujuanya adalah sebagai berikut:

1.     Mengetahui definisi dari sitokin

2.     Mengetahui klasifikasi sitokin

3.     Mengetahui bentuk dari interleukin , MIP,IFN dan TGF

1.5 Metodologi penulisan

Makalah ini disusun dengan acuan studi literatur dari jurnal dan sumber informasi online

BAB II

ISI

2.1 Definisi Sitokin

Sitokin  berasal dari bahasa yunani yaitu cyto yang artinya sel dan kinos yang artinya  gerakan. Secara harfiah sitokin merupakan  salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, sehingga memiliki efek pada sel-sel lain.

Sitokin meliputi  kemokin , interferon , interleukin , limfokin dan tumor necrosis factor . Sitokin diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel-sel kekebalan tubuh seperti makrofag , limfosit B , limfosit T dan sel mast ,  endotel , fibroblas , dan berbagai sel stroma (Lackie,2010). Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen). Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor (Horst ,2013). Sitokin bisa bereaksi pada sel-sel yang mensekresikanya disebut juga aksi autokrin,  atau pada sel-sel terdekat dari sel sel yang mensekresikanya atau disebut juga aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis jika dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis jika aktivitas sitokinya berlawanan.

2.2  Klasifikasi

a.      Berdasarkan sel yg mensekresikanya, sitokin diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:

1.     limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit)

2.     monokin (sitokin yang dihasilkan monosit)

3.     kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik)

4.      interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya).

       b.  Berdasarkan fungsi , sitokin dapat diklasifikasikan sebagai berikut:

1. tipe 1 (Inf-γ, TNF, dll),

2. tipe 2 (TGF-β, IL-4 , IL-10 , IL-13 , dll), yang mendukung respon antibodi .

c.       Berdasarkan struktur tiga dimensi , sitokin dapat diklasifikasikan sebagai berikut:.

·        superfamili Imunoglobulin (Ig)  ,ada di seluruh beberapa sel dan jaringan tubuh vertebrata.  Strukturnya homologi dengan imunoglobulin (antibodi ), molekul adhesi sel , dan bahkan beberapa sitokin. Contoh tipe reseptor: IL-1.

·        Family  Hemopoietic Growth Factor (tipe 1),

·        Family Interferon (tipe 2), yang anggotanya adalah reseptor untuk IFN β dan γ.

• Family  Tumor Necrosis Faktor (TNF) (tipe 3), yang anggotanya berbagi sistein domain ekstraselular mengikat beberapa non-sitokin lainnya  seperti CD40 , CD27 dan CD30 , selain ligan yang keluarga TNF.

·        Family Reseptor interleukin-17 (IL-17R), sedikit homolog dengan keluarga reseptor sitokin lainnya. Para anggota family ini dikenal adalah sebagai berikut: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD dan IL-17RE.(gaffen, 2009)

Interleukin-12 (IL-12), yang disekresikan oleh makrofag dan bertindak pada T _H 0 (T-helper sel 0) dan mengkonversi menjadi T _H 1 (T-helper sel 1) yang menghasilka IFN γ. IFN γ mengaktifkan makrofag, sehingga memulai respon imun diperantarai sel.

2.3.1       Interleukin

Interleukin merupakan kelompok sitokin ( disekresi hormon ) yang pertama kali diekspresikan oleh sel darah putih (leukosit). Fungsi dari sistem kekebalan tubuh tergantung pada interleukin. Mayoritas interleukin disintesis oleh helper CD4+ T lymphocytes, serta melalui monosit, makrofag, dan sel endotel. Interleukin mempromosikan pengembangan dan diferensiasi T, B, dan sel-sel hematopoietik. Peran interleukin didasarkan pada sinyal dari beberapa jenis sel yang berbeda. Mereka berinteraksi untuk mengontrol sistem kekebalan tubuh sel.

Secara garis besar peranan sitokin dapat dilihat pada tabel berikut ini:

Nama	Penghasil	Target receptors	Sel Target	Fungsi
IL-1	magrofag, sel B, monosit ,sel dendritik	CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2	Sel T helper	co-stimulasi
			Sel B	maturasi & proliferasi
			Sel NK	Aktivasi
			makrofag, endothelium, dan lainya	sejumlah kecil peradangan menyebabkan reaksi fase akut, sedangkan dalam jumlah besar menyebabkan demam
IL-2	Sel Th1	CD25/IL2RA, CD122/IL2RB, CD132/IL2RG	Aktifasi sel t dan sel b ,  sel NK, makrofag, oligodendrocytes	merangsang pertumbuhan dan diferensiasi respon sel T. Juga dapat digunakan dalam immunotherapy untuk mengobati kanker. Selain itu telah digunakan dalam uji klinis (ESPIRIT. Stalwart) untuk meningkatkan jumlah CD4 pada pasien positif HIV
IL-3	sel mast, sel NK, endotelium, eosinofil	CD123/IL3RA, CD131/IL3RB	sel induk hematopoietik	diferensiasi dan proliferasi sel-sel progenitor myeloid misalnya eritrosit, granulosit
			Sel mast	pertumbuhan dan histamin
IL-4	Sel Th2, , memori CD4 + sel, sel mast, makrofag	CD124/IL4R, CD132/IL2RG	Sel b aktif	proliferasi dan diferensiasi, sintesis IgG1 dan IgE. respon alergi (IgE)
			Sel T	Proliferasi
			endothelium
IL-5	Sel Th2, sel mast, eosinofil	CD125/IL5RA, CD131/IL3RB	Eosinofil	Produksi
			Sel B	Diferensasi , produksi IgA
IL-6	makrofag, sel Th2, sel B, astrosit, endothelium	CD126/IL6RA, CD130/IR6RB	Sel B aktif	diferensiasi menjadi sel plasma
			Plasma sel	Sekresi antibodi
			Sel induk hematopoitik	Diferensasi
			Sel T	menginduksi reaksi fase akut, hematopoiesis, diferensiasi, inflamasi
IL-7	Sel sumsum tulang stroma dan sel stroma thymus	CD127/IL7RA, CD132/IL2RG	pre/pro-sel B, pre/pro- sel T, sel NK	diferensiasi dan proliferasi sel progenitor limfoid, terlibat dalam kelangsungan hidup sel B, T, dan sel NK, dan homeostasis, meningkatkan  proinflamasi sitokin
IL-8 or CXCL8	makrofag, limfosit, sel-sel epitel, sel endotel	CXCR1/IL8RA, CXCR2/IL8RB/CD128	neutrofil, basofil, limfosit	Kemotaksis neutrofil
IL-9	Sel Th2, khususnya oleh sel-sel helper CD4 +	CD129/IL9R	Sel T ,sel B	Merangsang sel mast
IL-10	monosit, sel Th2, sel CD8 + T, sel mast, makrofag, bagian sel B	CD210/IL10RA, CDW210B/IL10RB	Macrofag	Produksi sitokin
			Sel B	Aktivasi
			Sel mast
			Sel Th1	menghambat produksi sitokin Th1 (IFN-γ, TNF-β, IL-2)
			Sel Th2	Stimulasi
IL-11	sumsum tulang stroma	IL11RA	sumsum tulang stroma	produksi protein fase akut, pembentukan osteoklas
IL-12	sel dendritik, sel B, sel T, makrofag	CD212/IL12RB1, IR12RB2	Sel T aktif,	diferensiasi menjadi sel T sitotoksik dengan IL-2, merangsang pembentukan IFN-γ, TNF-α, menurunkan IL-10
			Sel NK	Merangsang  IFN-γ dan TNF-α
IL-13	sel Th2 aktif, sel mast, sel NK	IL13R	Sel TH2, sel B, makrofag	Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel B (IgE), menghambat sel-TH1 dan menghambat produksi sitokin inflamasi makrofag (misalnya IL-1, IL-6), ↓ IL-8, IL-10, IL-12
IL-14	Sel T dan sel B tertentu		Sel B aktif	mengontrol pertumbuhan dan proliferasi sel B, menghambat sekresi Ig
IL-15	fagosit mononuklear (dan beberapa sel lainnya), terutama makrofag setelah diinfeksi oleh virus	IL15RA	Sel T, sel B aktif	Menginduksi produksi sel-sel NK
IL-16	limfosit, sel epitel, eosinofil, sel CD8 + T	CD4	CD4+ sel T (Th-cells)	CD4+ chemoattractant
IL-17	T helper 17 (Th17)	CDw217/IL17RA, IL17RB	epitel, endothelium, lainnya	osteoklastogenesis, angiogenesis, meningkatkan inflamasi sitokin
IL-18	Magrofag	CDw218a/IL18R1	Sel Th1 , sel NK	Menginduksi produksi IFNγ,  meningkatkan aktivitas sel NK
IL-19	-	IL20R		-
IL-20	-	IL20R		mengatur proliferasi dan diferensiasi keratinosit
IL-21	sel T helper, sel NKT	IL21R	Semua limfosit, sel dendritik	proliferasi sel CD8 + T, menambah sitotoksisitas NK, menambah proliferasi sel B CD40-driven, diferensiasi sel Th17
IL-22	-	IL22R		Mengaktifkan STAT1 dan STAT3 dan meningkatkan produksi protein fase akut seperti serum amyloid A, Alpha 1-antichymotrypsin dan haptoglobin dalam sel hepatoma
IL-23	-	IL23R		Meningkatkan angiogenesis tetapi mengurangi infiltrasi CD8 T-sel
IL-24	-	IL20R		Memainkan peran penting dalam supressor tumor, penyembuhan luka dan psoriasis dengan mempengaruhi kelangsungan hidup sel.
IL-25	-	LY6E		Menginduksi produksi IL-4, IL-5 dan IL-13, yang merangsang ekspansi eosinofil
IL-26	-	IL20R1		Meningkatkan sekresi IL-10 dan IL-8 dan ekspresi permukaan sel CD54 pada sel epitel
IL-27	-	IL27RA		Mengatur aktivitas limfosit B dan limfosit T
IL-28	-	IL28R		Berperan dalam pertahanan kekebalan tubuh terhadap virus
IL-29	-			Berperan dalam pertahanan inang terhadap mikroba
IL-30	-			Membentuk rantai IL-27
IL-31	-	IL31RA		berperan dalam peradangan kulit
IL-32	-			Menginduksi monosit dan makrofag untuk mengeluarkan TNF-α, IL-8 dan CXCL2
IL-33	-			Menginduksi sel T helper untuk menghasilkan sitokin tipe 2
IL-35	regulatory T cells			Supressor T helper sel

Dari 35 bentuk interleukin ada 17  interleukin yang telah di identifikasi (keterangan tabel) yaitu:

a.      Interleukin 1

Interleukin 1 dihasilkan oleh  sel B, monosit ,sel dendritik , magrofag pada sel Kupfer, sel Langerhans, maupun makrofag yang terdapat pada paru-paru, limpa dan tempat lain bahkan hampir semua sel  berinti, tetapi IL-1 tidak diproduksi oleh eritrosit.  Pada manusia makrofag terutama mensekresikan IL-1-beta, sedangkan sel lain memproduksi IL-1-alfa.  Sifat substansi stimulan menentukan apakah IL-1 yang dibentuk akan dilepaskan atau tetap berada intraselular. Lateks dan lipopolisakarida meningkatkan pembentuan IL-1 baik intraseluler maupun pelepasan IL-1. Faktor yang mengatur pelepasan IL-1 belum jelas tetapi diduga kerusakan sel merupakan salah satu faktor yang menyebabkan pelepasan IL-1 oleh sel-sel tersebut. 

Beberapa substansi diketahui menghambat produksi IL-1 yaitu hidrokortison, obat imunosupresif lain yaitu siklosporin yang mengintervensi fungsi limfosit T, tetapi obat tersebut tidak dapat menghambat produksi IL-1 yang dirangsang oleh

Dampak IL-1 pada sel T

Diketahui bahwa IL-1 yang diproduksi oleh makrofag akan merangsang ekspresi reseptor IL-2 pada permukaan limfosit T (resting T) sehingga limfosit T tersebut dapat memberikan respon terhadap IL-2.  Memacu pembentukan IL-2 baik oleh sel T yang sama maupun oleh sel T yang lain, sehingga sel T berproliferasi dan berdiferensiasi lebih lanjut. Ekspresi reseptor IL-2 dapat terjadi dalam kurun waktu kurang lebih 6 jam, mencapai jumlah maksimum dalam waktu 2-3 hari, kemudian menurun dan pada hari ke-14 jumlah reseptor IL-2 sudah sangat menurun sehingga sel T tidak dapat memberikan respon lagi terhadap IL-2. Sel T kemudian tidak dapat berdiferensiasi dan kembali dalam keadaan istirahat. Untuk mengekspresikan kembali reseptor IL-2 harus ada rangsangan baru.  Beberapa percobaan juga mengungkapkan bahwa IL-1 diperlukan untuk meningkatkan fungsi sel T sitotoksik, misalnya untuk membunuh sel tumor.  Selain itu IL-1 dapat mengurangi aktivitas sel T penekan dengan cara meningkatkan aktivitas sel T penolong atau menekan fungsi sel T penekan sendiri. Pada keadaan lain IL-1 dapat meningkatkan aktivitas sel penekan. 

Dampak IL-1 pada sel B

Memberikan rangsangan pada sel B sehingga terjadi proliferasi dan diferensiasi yang disusul dengan produksi antibodi. Rangsangan produksi antibodi di atas terjadi baik secara langsung kepada sel B maupun melalui peningkatan aktivitas sel T helper yang memproduksi BCGF. Karena sel B sendiri mampu memproduksi IL-1, maka IL-1 diduga berperan sebagai sinyal untuk fungsi autoregulasi pada sel B.   Stimulasi IL-1 pada sel pre-B mengakibatkan ekspresi sIg pada permukaan sel.  Selain mempunyai dampak terhadap limfosit, IL-1  juga mempunyai dampak terhadap sel-sel non limfosit. Dampakya pada makrofag banyak yaitu mengiduksi pembentukan prostaglandin E2 (PGE2), colony stimulating factor (CSF) dans sitokin lain, serta pembentukan kolagenase disamping  memacu sitotoksisitas.

Fungsi lainya :

o   meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan

o   meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.

o   Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam

o   pengaturan hematopoesis

o   menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase

b.     Interleukin 2

IL-2 diproduksi terutama oleh sel Th atas rangsangan IL-1 yang dilepaskan makrofag. Selain diproduksi oleh sel Th, IL-2 juaga dapat diproduksi oleh Ts dan Tc atas rangsangan yang sesuai misalnya rangsangan PHA atau MHC kelas I. Demikian pula timosit imunokompeten yang terdapat dalam medula kelenjar timus dapat memproduksi IL-2 bila dirangsang oleh PHA.

Interleukin-2 adalah sejenis sitokin yang disebut hormon leukositotropik, yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi sel B dan sel T. IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15. IL-2 berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T memori . IL2 adalah protein yang mengatur aktivitas sel-sel darah putih (leukosit, sering limfosit ) yang bertanggung jawab untuk kekebalan. IL-2 merupakan bagian dari respon alami tubuh  terhadap mikroba infeksi. IL-2 menengahi efek dengan carac mengikat reseptor IL-2 , yang diekspresikan oleh limfosit.

IL-2 berfungsi untuk pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi limfosit thymus. IL-2 biasanya diproduksi oleh sel T selama respon imun (Cantrell, 2004). Selain itu IL-2 juga diperlukan selama pengembangan sel T di timus untuk pematangan subset sel T yang disebut regulatory sel T  (T-regs) ( Saguchi et al, 1995). Setelah keluar dari timus, T -Regs berfungsi untuk mencegah sel T lainnya dari mengenali dan bereaksi terhadap antigen diri, yang dapat mengakibatkan autoimunitas. IL-2 dapat menginduksi proliferasi sel T dengan cara autocrine sehingga dengan adanya kemampuan ini sel T dapat dirangsang untuk membentuk klon sel T in vitro.

            IL-2 ternyata juga memberikan rangsangan pada sel-sel non T, misalnya meningkatkan proliferasi dan diferensasi sel B dan produksi antibodi, serta meningkatkan aktivitas sel NK.  IL-2 memerlukan bantuan limfokin lain. Konsentrasi IL-2 turut menentukan sel B mana yang lebih responsif, walaupun sel B yang teraktivasi mempunyai lebih banyak kemungkinan untuk bereaksi.

IL-2 dapat dideteksi dalam cairan sendi penderita arthritis rheumatoid. Pada keganasan sel T dapat dijumpai kadar IL-2 yang cukup tinggi dalam serum. Penurunan produksi IL-2 dijumpai pada imunodefisiensi selular misalnya pada AIDS dan SLE . Reseptor IL-2 dalam bentuk terlarut telah dijumpai dalam serum penderita dengan penyakit autoimun, penyakit alergi dan penderita yang mengalami reaksi graft versus host. Adanya reseptor IL-2 bentuk terlarut dalam serum merefleksikan aktivasi sel T dan fase aktivasi penyakit

c.      Interleukin 3

IL-3 diproduksi oleh sel T, sel NK dan mastosit, dan mempunyai pengaruh yang jelas pada pertumbuhan dan diferensiasi semua lineage sel hemopoetik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang. Interleukin-3 adalah   sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hemotopoetik          menjadi sel progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam   sel mieloid seperti eritrosit, megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki potensi neurotropik.

Fungsi Interleukin-3 (IL-3) lainya  adalah  dalam meningkatkan respon alami tubuh terhadap penyakit sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh.  IL-3  juga merangsang diferensiasi sel induk hematopoietik multipoten menjadi sel progenitor myeloid  dengan penambahan IL-7 pada  sel-sel progenitor limfoid . Selain itu mengatur hubungannya dengan sitokin lain, misalnya, Erythropoietin (EPO), granulosit macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), dan IL-6 . 

d.     Interleukin 4

Interleukin-4 adalah sitokina pleiotropik yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel T_H2, bersama-sama dengan IL-5 dan IL-13. IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas, dengan fungsi selular yang banyak tumpang-tindih dengan IL-13 (Kraich,2010).

Reseptor untuk Interleukin-4 dikenal sebagai IL-4Rα . Reseptor ini ada dalam 3 kompleks yang berbeda di seluruh tubuh. Reseptor tipe 1 terdiri dari subunit IL-4Rα dengan rantai γ umum dan secara khusus mengikat IL-4. Reseptor tipe 2 terdiri dari subunit IL-4Rα terikat baik lain IL-4Rα, atau subunit yang berbeda yang dikenal sebagai IL-13Rα1.  Reseptor tipe 2 Ini memiliki kemampuan untuk mengikat IL-4 dan IL-13, dua sitokin dengan fungsi biologis yang terkait erat. (Maes et al, 2012)

   Peran biologis dari interleukin 4 adalah proliferasi sel T, dan diferensiasi sel B menjadi sel plasma . IL-4 mengatur sistem kekebalan humoral dan kekebalan adaptif , menurunkan produksi sel Th1, makrofag, IFN-gamma, dan sel dendritik IL-12. Kelebihan produksi IL-4 berhubungan dengan alergi . (Hershey,1997). Selain itu IL-4 memegang peran penting pada proses class switching imunoglobulin, memudahkan class switch menjadi IgG1 dan IgE,sementara menekan pembentukan IgM, IgG3, IgG2a dan IgG2b.  IL-4 juga meningkatkan ekspresi MHC kelas II dan reseptor IgE afinitas rendah pada sel B yang tidak teraktivasi.

e.      Interleukin 5

Interleukin-5 adalah sitokina sekresi sel T_H yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil. Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik ,  seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto.

Reseptor IL-5 terdiri dari α dan rantai βc.  subunit α  spesifik untuk molekul IL-5, sedangkan subunit βc juga dihasilkan oleh interleukin 3 (IL-3) dan granulocyte-macrophage colony. Peran IL-5 adalah dalam meningkatkan produksi IgA oleh sel B yang dirangsang oleh LPS, sebaliknya dari IL-4, IL-5 tidak menginduksi class-swiching tetapi dapat mempercepat  maturasi sel B yang telah diprogramkan untuk membentuk IgA. Selain itu, IL-5 dapat meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada sel B teraktivasi maupun sel B dalam keadaan istirahat , meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada permukaan subpopulasi timosit dan menginduksi sel tersebut untuk berdiferensiasi menjadi sel T sitotoksik.

f.      Interleukin 6

 Interleukin 6 (IL6) adalah sitokin pleiotropic ampuh yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi dan memainkan peran penting dalam respon imun. IL-6 disekresikan oleh sel T, magrofag, osteoblas, pembuluh darah, sel sel otot halus dalam tunika media. receptor Interleukin 6 (IL6R) juga dikenal sebagai CD126 yang merupakan  tipe I reseptor sitokin .

Pada IL-6 yang disekresikan oleh sel T dan makrofag peranya adalah untuk  merangsang respon kekebalan tubuh, misalnya selama infeksi dan setelah trauma, terutama luka bakar atau kerusakan jaringan yang mengarah ke peradangan. Selain itu, osteoblas mensekresikan IL-6 untuk merangsang pembentukan osteoklas, sel-sel otot halus dalam tunika media dan  juga memproduksi IL-6 sebagai pro-inflamasi sitokin 

Peran lainya yaitu sebagai  mediator penting dari demam dan respon fase akut . IL-6 ini mampu melintasi penghalang darah ke otak dan memulai sintesis PGE ₂ di hipotalamus (Banks et al, 1994) , sehingga mengubah setpoint suhu tubuh. Dalam jaringan otot dan lemak, IL-6 merangsang mobilisasi energi yang mengarah pada peningkatan suhu tubuh. IL-6 dapat disekresikan oleh makrofag sebagai respons terhadap mikroba tertentu, yang disebut dengan pathogen-associated molecular patterns  ( PAMPs ). PAMPs ini mengikat pattern recognition receptors (PRRs) dan  Toll-like receptors ( TLRs ). 

 IL-6 juga penting untuk pertumbuhan hibridoma  dan ditemukan di banyak media kloning tambahan seperti briclone . Inhibitor dari IL-6 (termasuk estrogen ) yang digunakan untuk mengobati postmenopause osteoporosis . IL-6 juga diproduksi oleh adipocytes dan dianggap menjadi alasan mengapa orang obesitas memiliki tingkat endogeneous lebih tinggi CRP . (Bastard, 1999)

Selain itu IL-6 bertanggung jawab untuk merangsang sintesis protein fase akut, serta produksi neutrofil di sumsum tulang. IL-6 mendukung pertumbuhan sel B  juga berperan Sebagai myokine (sitokin yang dihasilkan dari otot) yang kerjanya meningkat pada respon terhadap kontraksi otot dan anti-inflamasi. (Febbraio MA, Pedersen BK (2005)..

g.     Interleukin 7

Interleukin 7 (IL-7) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen IL7(Sawa et al, 2009)  . IL  -7 merupakan hematopoietik faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh sel-sel stroma di sumsum tulang dan timus . IL-7  juga diproduksi oleh keratinosit ,  sel dendritik ,  hepatosit ,  neuron , dan sel epitel, tetapi tidak diproduksi oleh limfosit . (Fry dan  Mackall  ,2002).  

IL-7 memiliki peran  merangsang diferensiasi multipoten (pluripotent) hematopoietic sel induk menjadi sel progenitor limfoid. Selain itu juga dapat merangsang proliferasi dari semua sel di garis keturunan limfoid ( sel B , sel T dan sel NK ).  Hal ini penting untuk proliferasi selama tahap-tahap tertentu sepert pematangan sel-B, kelangsungan hidup T dan NK sel, pengembangan dan homeostasis . 

 IL-7 merupakan sitokin penting bagi pengembangan sel B dan sel T. Sitokin ini dan hepatocyte growth factor ( HGF ) membentuk heterodimer yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sel-merangsang pre-pro-B.  Sitokin ini dapat diproduksi secara lokal oleh epitel usus dan epitel sel goblet, dan dapat berperan sebagai faktor regulasi untuk limfosit mukosa usus.  Studi Knockout yang dilakukan  pada tikus menunjukkan bahwa sitokin ini memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup sel limfoid. 

IL-7 berikatan dengan reseptor IL-7 , yaitu berupa heterodimer terdiri dari Interleukin-7 alpha reseptor dan  rantai gamma  reseptor (Naguchi et al, 1994) .  Reseptor Interleukin-7 telah terbukti memainkan peran penting dalam perkembangan sel-sel kekebalan yang disebut limfosit. Penyakit yang berkaitan dengan IL7 adalah kanker , infeksi virus dan tlansplantasi

          h. Interleukin 8

Interleukin 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan massa sekitar 8-10  kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin, peradangan dan perbaikan jaringan (Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT.2008].   IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial,

Ada banyak reseptor pada permukaan membran yang mampu mengikat IL-8.  jenis yang paling sering dipelajari adalah  CXCR1 dan CXCR2 . Ekspresi dan afinitas untuk IL-8 berbeda antara dua reseptor (CXCR1> CXCR2).  Toll-like reseptor adalah reseptor dari sistem kekebalan tubuh bawaan. Reseptor ini mengenali pola antigen (seperti LPS pada bakteri gram negatif). Melalui rantai reaksi biokimia, sekresi IL-8 merupakan mediator penting dari reaksi kekebalan tubuh dalam respon sistem kekebalan tubuh bawaan. sel target utama dari IL-8 adalah granulosit neutrofil, sel target lainya seperti sel endotel , makrofag , sel mast , dan keratinosit .

Peran IL-8 sebagai faktor kemotaktik neutrofil, memiliki dua fungsi utama. Pertama menginduksi reaksi kemotaksis dalam sel target, terutama neutrofil dan  granulosit lalu menyebabkan sel tersebut bermigrasi ke tempat infeksi.. IL-8 juga menginduksi fagositosis. IL-8 juga dikenal sebagai promotor ampuh angiogenesis . Dalam sel target, IL-8 menginduksi serangkaian respon fisiologis yang diperlukan untuk migrasi dari fagositosis, seperti peningkatan kandungan Ca ^{2 +,} intraseluler eksositosis (misalnya histamin).. Selain itu  IL-8 diyakini memainkan peran dalam patogenesis bronchiolitis (penyakit saluran pernapasan umum yang disebabkan oleh infeksi virus).

Produksi IL-8 yang berlebihan selalu dikaitkan dengan penyakit peradangan, seperti asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8 juga dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai salah satu efek angiogenik yang ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa kemokina yang memicu kemotaksis neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin.

i.  Interleukin 9

Interleukin 9 adalah sitokin yang dikode oleh gen IL-9. Protein yang dikode oleh gen ini adalah sitokin yang diproduksi oleh sel-T dan secara khusus oleh sel-sel helper CD4+  yang bertindak sebagai pengatur berbagai sel hematopoietik . Sitokin ini merangsang proliferasi sel dan mencegah apoptosis . Fungsi ini dilakukan  melalui interleukin-9 reseptor (IL9R), yang mengaktifkan transduser sinyal yang berbeda dan aktivator ( STAT ) protein dan dengan demikian menghubungkan sitokin ini untuk berbagai proses biologis. Gen yang mengkode sitokin ini telah diidentifikasi sebagai gen yang berperan dalam asma . Penelitian genetik pada model tikus asma menunjukkan bahwa sitokin ini merupakan faktor penentu dalam patogenesis hyperresponsiveness bronkial .

Reseptor Interleukin 9 (IL9R) ​​juga dikenal sebagai CD129 yang merupakan tipe I reseptor sitokin . Protein yang dikode oleh gen ini merupakan reseptor sitokin yang secara khusus menengahi efek biologis dari interleukin 9. 

j. Interleukin 10

Interleukin-10 adalah sitokin yang banyak disekresi oleh monosit,pada tingkat yang lebih rendah  IL-10 terutama diproduksi oleh  limfosit , yaitu T _H 2, mastocytes , CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ sel regulators T  , dan dalam subset tertentu sel T dan sel B  yang aktif memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.  Fungsi IL-10  terutama menghambat atau meniadakan respon peradangan, juga pada mengendalikan perkembangan dan diferensiasi sel B, sel NK, sel T_H, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit  dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.( Pestka,2004)

IL-10 merupakan sitokin dengan pleiotropic efek di immunoregulation dan peradangan.. fungsi ini diatur oleh ekspresi sitokin Th1 , penelitian Knockoutpada tikus menunjukkan sitokin ini juga berfungsi sebagai immunoregulator penting dalam saluran usus.  Selain itu IL-10  juga penting untuk menangkal respon imun yang hiperaktif dalam tubuh manusia (Braat et al, 2006) . Penelitian lain juga membuktikan bahwa IL-10 juga diproduksi oleh sel mast , menangkal efek inflamasi sel-sel ini memiliki peran dari reaksi alergi .

IL-10 mampu menghambat sintesis sitokin pro-inflamasi seperti   IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFa dan GM-CSF . IL-10 berinteraksi dengan reseptor Interleukin 10 yaitu berupa alpha subunit (Ho As et al, 1993) Kompleks reseptor untuk IL-10 juga memerlukan rantai IL10R2 untuk memulai  sinyal. Kombinasi ligan-reseptor ini ditemukan pada burung dan katak, dan juga mungkin pada ikan

k. Interleukin 11 

Interleukin 11 (IL-11) adalah protein  dikodekan oleh gen IL-11  .  IL-11 adalah sitokin multifungsi  pertama kali diisolasi pada tahun 1990 dari sumsum tulang yang diturunkan oleh sel stroma. Sitokin ini  adalah pengatur beberapa peristiwa dalam hematopoiesis, terutama stimulasi  pematangan megakaryocyte (Paul et al ,1990).  IL-11 juga dikenal dengan nama Adipogenesis inhibitory factor (AGIF) dan oprelvekin(Kawashima,1991) .

Fungsi IL-11 sebagai pemulihan trombosit  setelah kemoterapi , memodulasi respon antigen-antibodi, berpartisipasi dalam regulasi sel tulang proliferasi dan diferensiasi dan bisa digunakan sebagai terapi untuk osteoporosis . IL-11 merangsang pertumbuhan limfosit tertentu  dalam model murine, merangsang peningkatan ketebalan kortikal dan kekuatan tulang panjang. Selain itu  memiliki fungsi lymphopoietic / hematopoietik dan pembentukan osteotrophic (Sims et al, 2005).

Pada penggunaan medis, Interleukin 11 diproduksi dengan menggunakan teknologi DNA rekombinan  dan dipasarkan sebagai protein terapeutik disebut oprelvekin , untuk pencegahan trombositopenia pada pasien kanker. 

l. Interleukin 12
             Interleukin 12 (IL-12) adalah interleukin yang secara alami diproduksi oleh sel dendritik , makrofag dan sel lymphoblastoid ( NC-37 ) dalam menanggapi rangsangan antigen (Kalińsk et al, 1997). IL-12 yang terlibat dalam diferensiasi sel T menjadi sel Th1 IL-12  dikenal sebagai sel-stimulating factor T, yang dapat merangsang pertumbuhan sel T. Selain itu juga dapat  merangsang produksi interferon-gamma (IFN-γ) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dari sel T dan sel natural killer (NK) , dan mengurangi aktivitas  IL-4  dimediasi oleh IFN-γ. Sel T yang memproduksi IL-12 memiliki coreceptor berupa  CD30 , yang berhubungan dengan kegiatan.IL-12

IL-12 memainkan peran penting dalam kegiatan sel NK dan limfosit T. IL-12 dalam menengahi peningkatan aktivitas sitotoksik sel NK dan CD8 +limfosit T sitotoksik. IL-12 merangsang ekspresi dari dua reseptor  yaitu IL-12, IL-12R-β1 dan IL-12R-β2, selain itu juga mempertahankan ekspresi protein penting yang terlibat dalam sinyal IL-12 dalam sel NK . IL-12 juga memiliki aktivitas anti- angiogenik , yang berarti dapat memblokir pembentukan pembuluh darah baru. Hal ini dilakukan dengan meningkatkan produksi interferon gamma.

IL-12 berikatan dengan reseptor IL-12, yang merupakan reseptor heterodimeric dibentuk oleh IL-12R-β1 dan IL-12R-β2.  Setelah berikatan, IL-12R-β2 menjadi tirosin lalu terfosforilasi dan menyediakan situs mengikat untuk kinase, TYK2 dan JAK2. Hal Ini penting dalam mengaktifkan kritis faktor transkripsi protein seperti STAT4 yang terlibat dalam sinyal IL-12 dalam sel T dan sel NK. Jalur ini dikenal sebagai jalur JAK-STAT .( Wang, Frank, Ritz 2000)

IL-12 dihubungkan dengan autoimunitas .  IL-12 untuk orang yang menderita penyakit autoimun terbukti memperburuk fenomena autoimun. Hal ini diyakini karena peranya dalam menginduksi respon imun Th1. .

m. Interleukin 13

Interleukin 13 (IL-13) adalah protein yang pada manusia yang dikode oleh IL13 . IL-13 dan IL-4 memiliki kesamaan sekitar  30% dari urutan dan memiliki struktur yang mirip. IL-13 adalah sitokin yang disekresi oleh berbagai jenis sel, terutama T helper tipe 2 (Th2),  yang merupakan mediator dari alergi peradangan dan penyakit(morgan et al, 1992).

IL-13 memiliki efek pada sel-sel kekebalan yang mirip dengan sitokin IL-4 . Namun, IL-13 diduga menjadi mediator yang lebih sentral dari perubahan fisiologis yang disebabkan oleh peradangan alergi pada banyak jaringan. IL-13 berhubungan terutama dengan induksi penyakit saluran napas dan memiliki peranan sebagai anti-inflamasi . IL-13 menginduksi kelas protein yang dikenal sebagai matriks metalloproteinase (MMPs) pada  di saluran nafas.  Diantara faktor-faktor lain, IL-13 menginduksi MMP ini sebagai bagian dari mekanisme perlindungan terhadap peradangan alergi yang berlebihan yang merupakan predisposisi sesak napas.

IL-13 berperan dalam menginduksi perubahan hematopoietik sel, tetapi efek ini mungkin kurang besar dibandingkan peran  IL-4. Selain itu, IL-13 dapat menginduksi sekresi imunoglobulin E (IgE) dari sel B . 

Reseptor IL-13 terdiri dari  rantai alpha reseptor IL-4 (IL-4Rα) dan l IL-13 yang spesifik(Wynn TA ,2003).. Sebagian besar efek biologi dari IL-13 terkait dengan satu faktor transkripsi , sinyal transduser dan aktivator transkripsi 6 (Stat6). Hal ini dapat disebabkan oleh reaksi alergi yang ditimbulkan ketika menghadapi gen Ala.

Keterkaitan IL-13 terhadap penyakit yaitu IL-13 menginduksi banyak fitur dari penyakit alergi paru-paru , termasuk sesak  napas, sel goblet metaplasia dan hipersekresi lendir, yang semua berkontribusi terhadap jalan napas. (Wills-Karp,1998).  IL-4 berkontribusi terhadap perubahan fisiologis, tetapi tidak sebesar dibandingkan IL-13. IL-13 juga menginduksi sekresi kemokin yang diperlukan untuk perekrutan sel-sel efektor alergi terhadap paru-paru. , banyak polimorfisme pada gen IL-13 telah terbukti memberi risiko seperti pernapasan atopik dan  asma .

n. Interleukin -14

Alpha-taxilin atau dikenal juga sebagai interleukin-14 (IL-14) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen TXLNA  .  Interleukin ini  diproduksi terutama oleh sel T dan beberapa  sel B.

Interleukin-14 adalah sitokin yang mengontrol pertumbuhan dan proliferasi sel B normal maupun kanker (ambrus et al, 1993). Molekul ini juga baru ditunjuksebagai  taxilin (Nogami et al, 2003).  IL-14 menginduksi proliferasi sel-B, menghambat sekresi antibodi , dan memperluas subkelompok sel-B yang dipilih.

o. Interleukin-15

Interleukin-15 adalah sitokin yang disekresikan dari beragam sel dan jaringan tubuh yang berperan dalam aktivasi dan proliferasi sel NK dan sel T. IL-15 mempunyai beberapa kemiripan dengan IL-2 dalam hal aktivitas selular. Kedua sitokin ini mengikat sub-unit pencerap hematopoietin yang sama, walaupun masing-masing memiliki fungsi yang berbeda. Rasio dari sel T  dengan ekspresi CD8 dikendalikan oleh rasio antara IL-15 dan IL-2. IL-15 juga menginduksi aktivasi enzim JAK kinase, selain aktivator transkripsi STAT-3, STAT-5, STAT-6, dan fosforilasi.

Defisiensi pada IL-15 ditemukan pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penyakit usus radangan dan penyakit yang disebabkan infeksi retrovirus seperti HIV dan HTLV-I ( Grabstein KH, 1994).  Sitokin ini  dihasilkan dalam bentuk protein matang terutama oleh sel dendritik , monosit dan makrofag. IL-15 disekresikan oleh fagosit mononuklear (dan beberapa sel lain) setelah di infeksi oleh virus . Sitokin ini menginduksi proliferasi sel dari sel-sel NK  yaitu sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan yang berperan utama adalah untuk membunuh sel yang terinfeksi virus.

Fungsi Interleukin 15 (IL-15) adalah mengatur aktivasi sel T dan sel natural killer (NK) selain itu juga untuk  proliferasi. Sitokin ini juga terlibat dalam pengembangan sel NK. Dalam limfosit tikus, IL-15 mencegah apoptosis dengan menginduksi inhibitor apoptosis, BCL2L1 / BCL-x (L) (Sauce D et al, 2006).  Pada manusia yang mempunyai  penyakit celiac, IL-15 menekan apoptosis di limfosit T dengan menginduksi Bcl-2 dan / atau Bcl-xL (Malamut G, 2010).  

p. Interleukin 16

 Protein yang dikode oleh gen IL16   ini merupakan sitokin pleiotropic yang berfungsi sebagai chemoattractant, modulator aktivasi sel T, dan penghambat replikasi HIV. Proses sinyal dari sitokin ini dimediasi oleh CD4. Produk dari gen ini mengalami proses proteolitik untuk menghasilkan dua protein fungsional.  Interleukin 16 (IL-16) adalah sitokin yang dirilis oleh berbagai sel (termasuk limfosit dan beberapa sel epitel ) yang telah ditandai sebagai molekul kimia  untuk sel kekebalan tertentu mengekspresikan molekul permukaan sel CD4 . Interleukin ini juga  merekrut dan mengaktifkan banyak sel-sel lain dengan mengekspresikan molekul CD4, termasuk monosit , eosinofil , dan sel dendritik .( Cruikshank, 2000)

q. Interleukin 17

Interleukin 17 merupakan sitokin yang bertindak sebagai mediator ampuh dalam menunda ekspresi  dengan meningkatkan produksi kemokin dalam berbagai jaringan, mirip dengan Interferon gamma. IL-17 yang diproduksi oleh sel T-helper dan diinduksi oleh IL-23(Kubi et al, 2007).  Interleukin 17 berperan sebagai  sitokin proinflamasi yang merespon invasi sistem kekebalan tubuh oleh patogen ekstraseluler dan menginduksi kerusakan matriks seluler patogen.Interleukin 17 bertindak  sinergis dengan tumor necrosis factor dan interleukin-1 (Chiricozzi A, 2010)

IL-17 berikatan dengan reseptor permukaan sel yang disebut tipe I IL-17R yang mempunyai  tiga varian IL17RA , IL17RB , dan IL17RC (Starnes T et al, 2002). . IL-17 berfungsi meregulasi imun. Peran paling penting dari IL-17 adalah keterlibatannya dalam mendorong dan mediasi respon proinflamasi. IL-17 umumnya terkait dengan respon alergi. IL-17 menginduksi produksi sitokin lainnya (seperti IL-6 ,G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), kemokin (termasuk IL-8 , GRO-α, dan MCP-1), dan prostaglandin (misalnya,PGE ₂₎ dari banyak jenis sel ( fibroblast , sel-sel endotel , sel epitel , keratinosit , dan makrofag ). Pelepasan sitokin menyebabkan banyak peran, seperti remodeling saluran napas. Fungsi IL-17  juga penting untuk subset dari CD4 + T-Sel yang disebut T helper 17 (T _h 17) sel. IL-17 telah dikaitkan dengan banyak penyakit kekebalan autoimun terkait termasuk rheumatoid arthritis , asma , lupus , allograft penolakan, kekebalan anti-tumor dan baru-baru Psoriasis .

2.3.2. interferon

Interferon adalah hormon berbentuk sitokin berupa protein berjenis glikoprotein yang disekresi oleh sel vertebrata diakibatkan rangsangan biologis, seperti virus, bakteri, protozoa, mycoplasma, mitogen, dan senyawa lainnya. Sejarah penemuan interferon dimulai pada tahun 1954 ketika Nagano dan Kojima menemukannya pada virus di kelinci. Tiga tahun kemudian Isaacs dan Lindenmann berhasil mengisolasi molekul yang serupa dari sel ayam dan molekul tersebut disebut interferon.

Macam macam interferon adalah:

Sifat	IFN Alfa (α)	IFN Beta (β)	IFN Gamma (γ)
Nama lain	Leukosit IFN atau Tipe I	Fibroblas IFN atau Tipe I	Imun IFN atau tipe II
Gen	>20	1	1
Stabilitas pH	Stabil	Stabil	Labil
Induser (pengimbas)	Viruses (RNA>DNA), dsRNA	Viruses (RNA>DNA), dsRNA	Antigen, Mitogen
Sumber utama	Leukosit, Epitelium	Fibroblas	Limfosit

a.      Interferon –alfa (α)

Interferon-α dihasilkan oleh leukosit dan berperan sebagai molekul anti-viral (Larry, 2004).  Penggunaan interferon-α untuk perawatan penderita hepatitis B dan hepatitis C dapat menginduksi hipotiroidisme atau hipertiroidisme, tiroiditismaupun disfungsi kelenjar tiroid  IFN-α memiliki efek anti-proliferatif dan anti-fibrosis pada sel mesenkimal

b.     Interferon- Beta (β)

Merupakan protein tunggal, yang diproduksi olehfibroblast dan sel yang lainnya dalam merespon virus. IFN-alfa danIFN-beta, keduanya menghambat replikasi sel dan meningkatkan ekspresi MHC klas I pada sel viral.

c.                Interferon gamma (γ)

IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik dan sel-sel NK.

Contoh aktivitas IFN-γ adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag
2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag
3. Meningkatkan aktivitas sel Th2
4. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC klas I
5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi
6. Mempromosikan aktivitas sel NK
7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T.

IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.
Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti- osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.

2.3.3.  MIP

Makrofag inflamasi Protein (MIP) dikenal juga sebagai kemokin . Pada manusia, ada dua bentuk utama, MIP-1α dan MIP-1β yang sekarang bernama CCL3 dan CCl4 .  CCL3 dan CCl4 merupakan faktor utama yang dihasilkan oleh makrofag setelah dirangsang dengan bakteri endotoksin .  Peranya adalah dalam  respon kekebalan terhadap infeksi dan peradangan (ren et al, 2010).  Peran lainya adalah  mengaktifkan granulosit ( neutrofil , eosinofil dan basofil ) yang dapat menyebabkan peradangan akut neutrophilic . selain itu,  CCL3 dan CCl4 juga menginduksi sintesis dan pelepasan sitokin pro-inflamasi lainnya seperti interleukin 1 (IL-1), IL-6 dan TNF-α dari fibroblas dan makrofag. Gen untuk yang mengkode keduanya terletak pada manusia kromosom 17 (Irving SG et al, 1990). CCL3 dan CCl4 diproduksi oleh banyak sel, terutama makrofag, sel dendritik, dan limfosit (Maurer M dan von Stebut E, 2004). MIP-1 dikenal untuk chemotactic dan efek proinflamasi tetapi juga dapat untuk homoeostasis.  

2.3.4.TGF

TGF (: tumor growth factor) adalah senyawa hormon yang diturunkan dari keping darah selain EGF dan PDGF,  dan memiliki dua jenis subtipe yaitu TGF-α dan TGF-β.

TGF-α merupakan hormon mitogenik yang disekresi oleh sel kanker dan fibroblas yang termodifikasioleh infeksi retroviral dan memiliki panjang 50 AA dengan gugus disulfidayang menghubungkan deret 8-Cys-Cys-21, 16-Cys-Cys-32, 34-Cys-Cys-43; dan memiliki gugus fungsional lain yaitu Phe-15, Arg-42, dan Leu-48.^[2] Hormon ini bersinergisdengan faktor pertumbuhan yang lain seperti TGF-β dan mengaktivasi perubahan fenotipe pada sel, seperti transisi epitelial-mesenkimal, sehingga berperan dalamonkogenesis selain dalam penyembuhan. Peningkatan rasio kompleks pencerap TGF-α dan EGF terjadi pada kasus kanker.

a.      TGF-α

TGF-α disintesis secara internal sebagai bagian dari asam amino ke 160 (manusia) prekursor transmembran.  Prekursor ini terdiri dari bagian ekstraseluler yang mengandung transmembran bersifat hidrofobik, panjangnya sekitar 50 asam amino. TGF-α memiliki enam sistein yang  dihubungkan oleh tiga jembatan disulfida. TGF-α  secara tidak langsung berhubungan dengan TGF-β. Dalam perut, TGF-α diproduksi dalam mukosa lambung. TGF-α berperan dalam menghambat sekresi asam lambung. 

TGF-α dapat disintesis oleh  makrofag , sel-sel otak , dan keratinosit . TGF-α menginduksi pembentukan epitel. .  Ketika TGF-α berikatan dengan EGFR efeknya adalah dimulainya peristiwa proliferasi sel.  Selain itu ikatan ini akan mempengaruhi dari penyembuhan luka dan embriogenesis. TGF-α juga terlibat dalam tumerogenesis dan pembentukan angiogenesis. 

b.     TGF- β

  (TGF-β) adalah protein yang mengontrol proliferasi , diferensiasi sel , dan fungsi lainnya dalam sebagian besar sel. Ini adalah jenis sitokin yang berperan dalamimunitas , kanker , asma bronkial , penyakit jantung , diabetes , herediter telangiectasia hemoragik , sindrom Marfan , sindrom Ehlers-Danlos Vascular,  Sindrom Loeys-Dietz , penyakit Parkinsondan AIDS .

TGF-β menstimulasi pertumbuhan pembuluh darah walaupun menghambat proliferasi sel endotelial dan merupakan senyawa kemotaktis yang kuat bagi makrofaga, sehingga pada sel tumor sering dijumpai rasio makrofaga yang sangat tinggi. Walaupun bersifat imunosupresif, TGF-β menghambat pertumbuhan kanker ovarium dan bersama faktor osteoinduksi menstimulasi pembentukan tulang.

TGF-β disekresi oleh berbagai jenis sel, termasuk makrofag, dalam bentuk laten di mana ia kompleks dengan dua polipeptida lainnya, protein laten TGF-beta mengikat (LTBP) dan latency terkait peptida (LAP). Serum proteinase seperti plasmin mengkatalisis pelepasan TGF-β aktif dari kompleks. Hal ini sering terjadi pada permukaan makrofag di mana laten kompleks TGF-β terikat untukCD36 melalui ligan, thrombospondin-1 (TSP-1). Rangsangan inflamasi yang mengaktifkan makrofag meningkatkan pelepasan aktif TGF-β dengan mempromosikan aktivasi plasmin. Makrofag juga dapat endocytose IgG-terikat kompleks TGF-β laten yang disekresikan oleh sel-sel plasma dan kemudian lepaskan aktif TGF-β ke dalam cairan ekstraselular. 

Beberapa sel yang mengeluarkan TGF-β juga memiliki reseptor untuk TGF-β. Hal ini dikenal sebagai sinyal autokrin . Sel-sel kanker meningkatkan produksi TGF-β, yang juga bekerja pada sel-sel di sekitarnya.

Berikut ini adalah GARIS BESAR peranan sitokin, IFN, MIP, dan TNF

Sitokin		Sel penghasil	Sel target	Fungsi
IFN-α		Leukosit	Bervariasi	Replikasi virus, ekspresi MCH I
IFN-β		Fibroblas	Bervariasi	Replikasi virus, ekspresi MCH I
IFN-γ		Sel-sel Th1	Bervariasi	Replikasi virus
			Makrofag	Respon MHC
		Sel-sel Tc, sel-
			Pengaktifan sel B	Perubahan Ig menjadi IgG2a
		sel NK
			Sel-sel Th	Proliferasi
			Makrofag	Eliminasi patogen
MIP-1α		Makrofag	Monosit, sel-sel T	Kemotaksis
MIP-1β		Limfosit	Monosit, sel-sel T	Kemotaksis
			Monosit, Makrofag	Kemotaksis
TGF-β		Sel T, monosit	Pengaktifan	Sintesis IL-1
			makrofag
			Pengaktifan sel B	Sintesis lgA
			Bervariasi	Proliferasi
		Makrofag	Makrofag	Ekspresi CAM dan sitokin
TNF-α		Sel mast, sel-sel
			Sel tumor	Sel mati
		NK
TNF- β		Sel Th1 dan Tc	Fagosit-fagosit	Fagositosis, tidak ada produksi
			Sel tumor	Sel mati

BAB III

PENUTUP

1.1  Kesimpulan

1.     Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, sehingga memiliki efek pada sel-sel lain.

2.     Klasifikasi sitokin bisa dibedakan berdasarkan fungsi , stuktur, dan jenis sel yang mensekresikanya

3.     Bentuk Interleukin terdiri atas interleukin 1 sampai interleukin 36. MIP terdiri atas MIP-1α dan MIP-1β. TNF terdiri dari TGF-α dan TGF-β. Sedangkan interferon terbagi atas Interferon alfa (α), Interferon Beta (β) dan IFN-γ.

1.2  Saran

Kritik dan saran sangat penulis butuhkan demi membuat makalah ini semakin baik dan dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk melengkapi data ini

DAFTAR PUSTAKA

Ambrus JL, Pippin J, Joseph A, Xu C, Blumenthal D, Tamayo A, Claypool K, McCourt D, Srikiatchatochorn A, Ford RJ (July 1993). "Identification of a cDNA for a human high-molecular-weight B-cell growth factor" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (13): 6330–4. 

Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG .1994. "Penetration of interleukin-6 across the murine blood–brain barrier". Neurosci. Lett. 179 (1–2): 53–6.

Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B et al. 1999. "Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects". Circulation 99 (16): 2219–2222.

Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Huyghebaert N, Remaut E, Remon JP, van Deventer SJ, Neirynck S, Peppelenbosch MP, Steidler L .2006. "A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn's disease". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 (6): 754–9. 

Cantrell DA and Smith KA .1984. "The interleukin-2 T-cell system: a new cell growth model". Science 224 (4655): 1312–6. 

Febbraio MA, Pedersen BK .2005. "Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?". Exerc Sport Sci Rev 33 (3): 114–119.

Fry TJ, Mackall CL . 2002. "Interleukin-7: from bench to clinic". Blood 99 (11): 3892–904. 

Gaffen SL . 2009. "Struktur dan sinyal keluarga IL-17 reseptor" . Nat. Rev Immunol 9 (8):. 556-67.

Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT .2000.. "Mitogen-activated protein kinases regulate cytokine gene expression in human airway myocytes". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23 (1): 86–94

Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA .1997. "The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor". N. Engl. J. Med. 337 (24): 1720–5.

Ho AS, Liu Y, Khan TA, Hsu DH, Bazan JF, Moore KW .1993. "A receptor for interleukin 10 is related to interferon receptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (23): 11267–71. 

Horst Ibelgaufts. 2013. Sitokin Sitokin & cell in online Pathfinder Encyclopedia Versi 31,4

Irving SG, Zipfel PF, Balke J, McBride OW, Morton CC, Burd PR, Siebenlist U, Kelly K .1990. "Two inflammatory mediator cytokine genes are closely linked and variably amplified on chromosome 17q". Nucleic Acids Res. 18 (11): 3261–70

Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML .1997.. "IL-12-deficient dendritic cells, generated in the presence of prostaglandin E2, promote type 2 cytokine production in maturing human naive T helper cells". J. Immunol. 159 (1): 28–35. PMID 9200435.

Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S,

Miyadai K, Takiguchi Y .1991.. "Molecular cloning of cDNA encoding adipogenesis inhibitory factor and identity with interleukin-11". FEBS Lett. 283 (2): 199–202.

Kraich M, Klein M, Patiño E, Harrer H, Nickel J, Sebald W, Mueller TD. 2010. "A modular interface of IL-4 allows for scalable affinity without affecting specificity for the IL-4 receptor". Lehrstuhl für Physiologische Chemie II, Theodor-Boveri Institut für Biowissenschaften (Biozentrum) der Universität Würzburg; Germany

Kuby, Janis; Kindt, Thomas J.; Goldsby, Richard A.; Osborne, Barbara A. .2007. Imunologi Kuby. San Francisco: WH Freeman.

 Lackie , J A. 2010. Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. England

Larry W. Moreland .2004. Rheumatology and immunology therapy: A to Z essentials. Springer.

Maes T, Joos GF, Brusselle GG.  2012. "Target interleukin-4 pada asma. Biol 47 (3):. 261-70

Nogami S, Satoh S, Nakano M, Shimizu H, Fukushima H, Maruyama A, Terano A, Shirataki H (January 2003). "Taxilin; a novel syntaxin-binding protein that is involved in Ca2+-dependent exocytosis in neuroendocrine cells". Genes Cells 8 (1): 17–28. 

Noguchi M, Nakamura Y, Russell SM, et al.  1994. "Interleukin-2 receptor gamma chain: a functional component of the interleukin-7 receptor". Science 262 (5141): 1877–80. 

Maurer M, von Stebut E .2004. "Macrophage inflammatory protein-1". Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (10): 1882–6.

Paul SR, Bennett F, Calvetti JA, Kelleher K, Wood CR, O'Hara RM, Leary AC, Sibley B, Clark SC, Williams DA (1990). "Molecular cloning of a cDNA encoding interleukin 11, a stromal cell-derived lymphopoietic and hematopoietic cytokine". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (19): 7512–6. 

Pestka S, Krause CD, Sarkar D, Walter MR, Shi Y, Fisher PB .2004. "Interleukin-10 and related cytokines and receptors". Annu. Rev. Immunol. 22: 929–79

Ren M, Guo Q, Guo L, et al. 2010. "Polymerization of MIP-1 chemokine (CCL3 and CCL4) and clearance of MIP-1 by insulin-degrading enzyme". EMBO J. 29 (23): 3952–66.

Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M .1995. "Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases". J. Immunol. 155 (3): 1151–64. 

Sawa Y, Arima Y, Ogura H, et al.  2009. "Hepatic interleukin-7 expression regulates T cell responses". Immunity 30 (3): 447–57.

Sims NA, Jenkins BJ, Nakamura A, Quinn JM, Li R, Gillespie MT, Ernst M, Robb L, Martin TJ. 2005. "Interleukin-11 receptor signaling is required for normal bone remodeling.". Journal of Bone and Mineral Research 20 (7): 1093–102.

Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R .2002. "Cutting edge: IL-17D, anggota baru dari IL-17 keluarga, merangsang produksi sitokin dan menghambat hemopoiesis" . Journal of Immunology 169 (2): 642-6